ENTENDA A IMPORTÂNCIA DE UMA RESPIRAÇÃO ADEQUADA DURANTE ATIVIDADE FÍSICA

Especialistas explicaram ainda como queimar mais calorias na corrida.

Todo mundo sabe que respirar pelo nariz geralmente é melhor porque o ar entra quente e úmido no pulmão, além de ser filtrado pelos cílios das narinas.

No entanto, durante a atividade física, o corpo precisa de uma ventilação maior, especialmente nos exercícios mais intensos e, por isso, a respiração precisa ser adequada, como explicaram o médico do esporte Gustavo Magliocca e o fisiologista do exercício Paulo Correia.

Como a necessidade de ventilação é maior durante o movimento, muitas vezes o nariz não é capaz de atendê-la sozinho - por isso, muita gente costuma abrir a boca para respirar e, de acordo com os médicos, isso é normal e não chega a trazer problema. Inclusive, a respiração também pela boca ao se exercitar é essencial para garantir conforto durante a atividade. Caso a pessoa não respire do jeito certo na hora do exercício, ela pode começar a sentir dor ou desconforto.

 Na musculação, por exemplo, o correto é expirar no momento do esforço e inspirar no retorno, como explicou o fisiologista do exercício Paulo Correia.

Quando a pessoa expira, os músculos abdominais se contraem e garantem maior sustentação do corpo para a realização do movimento. Nesse caso, respirar do jeito errado ou ao contrário pode provocar dor e desconforto, além de desperdiçar o exercício.

Já na corrida não existe uma regra para respirar. Muitas pessoas acreditam que é preciso inspirar pelo nariz e soltar pela boca, mas na verdade, isso varia de acordo com o ritmo do exercício.

No começo, por exemplo, a pessoa pode até conseguir respirar dessa maneira, mas quando o tempo passa, mesmo correndo na mesma velocidade, a intensidade do movimento aumenta e o corpo pede mais ventilação – nessa hora, a respiração pela boca se torna fundamental. Ficar preso a um modelo de respirar pode causar uma falta de coordenação e causar aquela dor lateral que muita gente reclama, além de cansar mais rápido.

Essa dor, segundo o médico do esporte Gustavo Magliocca, é provocada por uma espécie de câimbra do diafragma, causada pela maneira inadequada de respirar. Além de ficar preso a um modelo só respiração, outra causa dessa dor é conversar durante o exercício. Por isso, para evitar essa dor, a dica é não conversar e respeitar a necessidade do corpo.

 Algumas pessoas costumam ainda usar expansores nasais, que são aqueles adesivos colados no nariz.

Segundo o fisiologista do exercício Paulo Correia, esses expansores facilitam a entrada de ar durante o exercício, o que aumenta o conforto na hora de se exercitar. Mas o especialista alerta que eles não melhoram o desempenho na corrida, apenas tornam mais fácil a execução da atividade.

Como queimar mais calorias na corrida?
Muita gente gosta de correr, mas não sabe a velocidade certa para perder peso. Um teste chamado de ergoespirométrico é capaz de avaliar o consumo de oxigênio no exercício, como mostrou a reportagem da Daiana Garbin. O ideal, para perder gordura, é estar em um ritmo acima de 65% do consumo máximo de oxigênio e, através do teste, é possível saber qual a velocidade na esteira que atinge esse percentual.

 Segundo o médico do esporte Gustavo Magliocca, quando a pessoa caminha ou corre em uma mesma velocidade, ela perde uma quantidade de calorias.

Porém, se ela alterna a velocidade e eleva os batimentos cardíacos em picos, ocorre um consumo maior de oxigênio não só durante, mas horas após o exercício, o que faz o metabolismo permanecer acelerado por mais tempo e, consequentemente, ajuda a queimar mais calorias por mais tempo. Por isso, dar alguns tiros durante a corrida ajuda a emagrecer mais rápido, como mostrou o especialista.

MECANISMOS DA APOPTOSE

Conceitos Iniciais –
    Desde a metade do século dezenove muitas observações por parte dos pesquisadores indicam que há um processo diferenciado nos processos de embriogênese e metamorfose. O termo “morte celular induzida” foi introduzida em 1964, propondo a morte celular não por eventos acidentais mas sim por programação genética da célula. (Lockshin, 2001 // 1964)
    O termo apoptose é derivado do grego com o significado “ser descartado”, em analogia às pétalas de uma flor quando desprendidas. Este processo mostra-se eficaz e necessário para a manutenção das populações celulares. (Leist, 2001)
O Significado do Processo de Morte Celular Programada –
    Durante o desenvolvimento um excesso de células é produzido para formação dos tecidos, no entanto, mecanismos como a morte celular programada atuam como esculpindo o tecido em questão, dando aspecto micro e macroscópico atualmente conhecido por nós. (Meier, 2000).
    Exemplos fisiológicos importantes no processo de morte celular programada inclui: a separação das pregas interdigitais nas mãos dos embriões (apoptose de tecido mesenquimal) e formação do sistema reprodutor (figura 1) dando ênfase a apoptose que ocorre nos ductos Müllerianos e ductos Wolffianos. (Meier, 2000 // Zuzarte-Luis, 2002). Apoptose é muito relevante na manutenção do equilíbrio entre as respostas imunológicas Th1 e Th2 através das células B e células T bem como a deleção de células malignas: células que sofrem danos irreversíveis aos seus DNAs, sinais mitogênicos inapropriados, células natural killers autoreativas e células infectadas. (Rathmell, 2002).

Figura 1. Apoptose nos órgãos sexuais masculinos e femininos a partir de uma estrutura progenitora (a). Os ductos de Müller e ductos de Wolff são exemplos da apoptose nestas estruturas (b) e (c). 

    As deficiências nos processos de apoptose são responsáveis pelas proliferações de células tumorais, sendo responsáveis pelo comprometimento da homeostasia adequada do indivíduo. Ao contrário disso, a exarcebação destes mecanismos apoptóticos levam a condições patológicas graves a serem consideradas (doenças autoimunes de forma geral): doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, Esclerose Amiotrófica Lateral, Esclerose Múltipla dentre muitas outras. (Fadeel, 1999).
    O mecanismo celular da apoptose é marcado por alterações na permeabilidade celular (transição da permeabilidade mitocondrial) – TPM – onde há formação de um canal de alta condutância com perca do potencial para fosforilação oxidativa; há extravasamento de citocromo c para o meio intracitoplasmático; ativação de uma série de substâncias serino-proteases como caspases (realizam clivagem protéica), transglutaminases (entrecruzamento de proteínas), endonucleases (clivagem nuclear) e fosfatidilserina / trombospondina (marcadores da membrana externa dos corpúsculos apoptóticos com indução da fagocitose). O processo implica na fragmentação da cromatina e das organelas com posterior clivagem das mesmas. Corpúsculos apoptóticos são fagocitados por macrófagos, que reconhecem suas sinalizações. O sistema imunológico não desencadeia uma resposta inflamatória, não havendo lesão de células periféricas (figura 2) (Damiani D, 2004).

Figura 2. Mecanismos gerais da apoptose (Damiani D, 2004).

Mecanismos Envolvidos no Processo Apoptótico: vias de sinalizações –
    Os mecanismos de iniciação do processo de apoptose são eficientemente regulados por uma série de inter-relações de múltiplos fatores. Uma seqüência de sinais extracelulares induzem a morte celular programada como por exemplo, a ligação de fatores em receptores transmembrânicos, defeito no reparo do DNA celular, drogas citotóxicas ou irradiações.
    Muito do nosso atual conhecimento sobre a apoptose advém de estudos em C. elegans onde uma série de genes foi identificado e atribuído uma função neste complexo mecanismo da apoptose. A apoptose no C. elegans é parcialmente devida a ativação de uma cisteína-protease ced-3 mediada pela sua oligomerização e ativando (em “cascata”) a proteína ced-4. A atividade do complexo ced-3/ced-4 é contra-regulado pelo inibidor da apoptose ced-9 e seu indutor egl-1, ambos membros da família Bcl-2. Estudos em mamíferos e pássaros nos revelaram que o ced-3 é membro da família das cisteínas-proteases, das caspases, e o ced-4 corresponderia ao Apaf-1 (fator ativador de proteases pró-apoptóticos 1), fator determinante na ativação das caspases.
    As caspases são cisteina proteases, que possuem seus homólogos no C. elegans reconhecido como ced-3, e possuem importância central na sinalização e execução do mecanismo apoptótico. (Bratton, 2000). O termo caspase é proveniente da classificação destas proteases como: protease cisteina dependente aspartato específica, onde sua atividade catalítica depende dos resíduos de cisteína derivados do aspartato. Nos mamíferos 14 tipos diferentes de caspases foram identificadas, até o momento, onde as caspases 11 e 12 foram exclusivamente identificadas em ratos. A caspase 1 é considerada como a enzima de conversão da interleucina 1 beta onde, a exemplo das caspases 4, 5, 11 e 12 mostram ser fundamentais na proteólise e ativação das interleucinas inflamatórias como a pró-IL-1beta e pró-IL-18 (Denault, 2002).
    Nas células, as caspases são sintetizadas a partir de zimógenos inativos, denominadas pró-caspases. As pró-caspases são proteoliticamente processadas entre subunidades pequenas e grandes resultando em subunidades pequenas e grandes, conseqüentemente. As caspases pró-apoptóticas são divididas em grupos iniciadores da apoptose incluindo caspases 2, 8, 9 e 10 e no grupo de executadores da apoptose, incluindo as caspases 3, 6 e 7. De forma geral as caspases iniciadoras, como a 8 e a 10, possuem domínios longos, contendo domínio efetor de morte (DED) ou domínio de recrutamento de caspases (CARD) como no caso das caspases 9 e 2. A via de morte da apoptose pode ser induzida por vias extrínsecas de estímulos, como ligantes de superfície celular, ou por via intrínseca, com sinais originados no interior da célula.
    Na via extrínseca da ativação da apoptose a pró-caspase 8 é recrutada pela DED e induzem o sinal de morte através do complexo (DISC), o ligante pode ser o fator de necrose tumoral (TNF). (Figura 3).

Figura 3. Ativação do DISC – Complexo de morte via estímulo extracelular. DD: domínio de morte citoplasmático; DED: adaptador adicional contendo o domínio efetor de morte celular.

A via intrínseca de apoptose envolve a ativação da pró-caspase 9 a qual é ativada por eventos de transição da permeabilidade mitocondrial (TPM) como já discutido anteriormente, com liberação de citocromo c para o meio intracitoplasmático. (Salvesen, 2002b). Neste casos de ativação da caspase 9, há interação com o fator de ativação das proteases pró-apoptóticas 1 (Apaf-1). Uma vez ativada, a caspase 9 ativa uma série de outras pró-caspases como por exemplo a caspase 3, 6 e 7 subseqüentemente, clivando estas pró-caspases em substratos menores, resultando numa amplificação do sinal de morte. (Figura 4). Neste momento poderíamos observar alterações bioquímicas e morfológicas nas células, agora, em apoptose. (Earnshaw, 1999).

Figura 4. A: TPM mitocontrial com liberação de citocromo c e ativação do complexo pró-caspase 9. B: após a ativação do citocromo c e dATP o Apaf-1 auxilia na ativação do processo apoptótico. O aptossomo formado é uma estrutura heptamérica que ativa diretamente os domínios de morte sendo clivado em dímeros.

    A via extrínseca da apoptose é mediada pelos chamados “receptores de morte” os quais encontram-se nas superfícies celulares, transmitindo um sinal de morte para o interior da célula. Receptores de morte incluem o gene da superfamília de receptores para o fator de necrose tumoral (RTNF), incluindo RTNF-1, Fas (CD95), DR-4 e DR-5 (receptores TRAIL). (Ashkenazi, 2002). Todos os membros da família do RTNF consistem em cisteínas ricas em domínios extracelulares, com substancial especificidade, resultando na trimerização e ativação dos seus respectivos receptores de morte. Subseqüentemente o sinal é transduzido para o interior do citoplasma sendo reconhecido pelo domínio de morte do receptor (DD). Moléculas adaptadores do tipo FADD ou TRADD possuem DDs os quais recrutam e ativam os complexos indutores dos domínios de morte, reconhecidos como DISC. Em adição aos DDs, os adaptadores FADD contém os domínios efetores de morte (DED), os quais interagem formando um complexo DED-DED seqüestrando pró-caspases 8 para o complexo DISC. (Figura 3). (Scaffidi, 1998).
    Num outro tipo celular (tipo II) o sinal vindo ao receptor não ativa as caspases de uma maneira eficaz. Nestes casos o sinal deve ser amplificado pela via apoptótica dependente da mitocôndria. O link de interação entre a mitocôndria e as caspases ocorre através da família das proteínas Bcl-2. Genes pró-apoptóticos como Bax, Bad e Bak induzem a liberação de citocromo c além de outros fatores citossólicos. O citocromo c liga-se ao Apaf-1 o qual, através de alterações conformacionais dependentes de dATP, oligomeriza-se e forma o aptossomo, um complexo que ativará a pró-caspase 9. Esta pró-caspase 9 ativada, desencadeia o sinal para a ativação das caspases 3, 7 e 6 resultando num processo amplificado e catalítico resultando no processo apoptótico. (Slee, 1999).
    Mitocôndria como regulador central da via intrínseca da apoptose. Ao lado de amplificar e mediar a via extrínseca da apoptose, a mitocôndria funciona como “chave” para a integração e propagação dos sinais de morte originados intrinsicamente por danos ao DNA, por estresse oxidativo, extravasamentos e drogas quimioterápicas. A maior parte dos sinais pró-apoptoticos são derivados da disrruptura mitocondrial originada pela perda do potencial para fosforilação oxidativa – dita TPM – aumentando subitamente a permeabilidade da membrana mitocondrial com formação de um edema com grande influxo de água para a matriz mitocondrial e eventual ruptura da membrana. Proteínas são liberadas para o meio intracitoplasmático (extra-mitocondrial) incluindo proteínas indutoras da apoptose (AIF), endonucleases (endoG), Smac/Diablo, Htr/Omi e o citocromo c, que ativa o aptossomo e, conseqüentemente, a cascata de caspases. A mitocôndria, quando sofre TPM, perde a homeostase bioquímica necessária para sobrevida celular: há depleção de ATP e ausência de síntese, moléculas reduzidas como NADH e NADPH, a glutationa é oxidada e radicais livres são liberados. O feedback desse processo de perca do potencial para fosforilação oxidativa é devido, principalmente, a presença de radicais livres. Na mitocôndria observamos a formação de um poro, um canal de alta condutância que resulta nesse processo apoptótico.
Regulação do Mecanismo Apoptótico –
    Numa célula viável, o sinal apoptótico deve ser mantido “desligado”. No sistema nervoso central temos uma proteína responsável por essa manutenção que designamos como NAIP (proteínas inibidoras da apoptose neuronal). Enquanto não houver um estímulo contundente de morte, com ligação em seus receptores, não haverá apoptose. Estudos nos mostram que todas as células de todas as espécies animais estão prontas para morrerem, isto é, entrarem em apoptose, basta que o estímulo a vida cesse e entre em ação o estímulo de morte. Por esse motivo, a falta de ligantes “pró-sobrevivência” induzem a apoptose, exemplos de ligantes que favorecem o estímulo a vida são ligações de hormônios, fatores de crescimento, citocinas, nutrientes, dentre outros. (Damiani D, 2004 // Ameisen, 2002 // Raff, 1993).
    Família Bcl-2. A proteína Bcl-2 é um oncogene no qual esta correlacionado ao linfoma folicular e identificado no lócus das imunoglobulinas num cromossomo que sofreu translocação t(14:18), este é o primeiro exemplo de um oncogene que inibe a morte celular e promove a proliferação celular. (Vaux, 1998).
    Nos mamíferos mais de 30 domínios são descritos na família Bcl-2 onde inúmeros domínios foram identificados como pró-apoptóticos e muitos outros como anti-apoptóticos, mostrando um comportamento dúbio desta proteína no controle da sobrevida celular. (Borner, 2003). A exemplo da Bcl-2, outras proteínas foram identificadas como anti-apoptóticas: Bcl-Xl, Bcl-w, A1 e Mcl-1 as quais possuem domínios BH1, BH2, BH3 e BH4. O grupo pró-apoptótico membros da família Bcl-2 deve ser subdividido: a subfamília Bax consistindo em Bax, Bad, Bak e Bok todas possuindo domínios BH1, BH2 e BH3 necessários para a ativação do mecanismo de morte. (Mund, 2003 // Cory, 2002).
    Duas linhas de pesquisa são contundentes na determinação da atividade da proteína Bcl-2: uma delas acredita que a Bcl-2 seria a responsável pelo controle direto da atividade das caspases; outra linha de pesquisa acredita que a Bcl-2 seria necessária para a manutenção da integridade mitocondrial. O fato que nos faz acreditar mais na hipótese de que a Bcl-2 seria apenas um conservador da mitocôndria é o fato dela não interagir com o Apaf-1, ela apenas promove a liberação de citocromo c para ai então haver interação e ativação das caspases. (Damiani D, 2004 // Cory, 2002).
    O knockout dos genes Bax e Bak individualmente não alteram a função apoptótica mas o knockout dos dois genes afeta em muito o processo de morte celular programada. A eliminação destes dois genes acarreta num acúmulo de células dramático, principalmente no sistema hematopoético e sistema nervoso central. O Bax constitui-se num monômero em células integras, enquanto que, em células que estão sofrendo apoptose, sofrem conformação, alterando sua expressividade na membrana mitocondrial. Acredita-se que o Bax e o Bak contribuam em muito para a formação dos poros na membrana externa da mitocôndria, desencadeando o processo de TPM.
    Em contraste, os membros antiapoptóticos da família Bcl-2 seqüestram os fatores pró-apoptóticos com domínios BH3 e impedem a ativação dos genes Bax e Bak, inibindo assim, os eventos pró-apoptóticos mitocondriais: a superexpressão do Bcl-2 ou Bcl-Xl potencialmente inibem a apoptose em resposta a muitos insultos citotóxicos, superexpressão de radicais livres, alterações da permeabilidade mitocondrial e potencial para fosforilações oxidativas, previnindo assim a TPM e liberação de citocromo c. (Reed, 1998).
    Estudos recentes nos revelam que membros da família Bcl-2 que apresentam somente domínio BH3 são necessários para ativação dos mecanismos pró-apoptóticos com inibições das funções do Bax e Bak. (Bouillet, 2002). Por outro lado, o efeito de morte dos membros da subfamília BH3 dependem da atividade do Bax e Bak já que células que não possuem Bax e Bak, mesmo com superexpressão de BH3 somente, não entram em apoptose. A regulação destes processos e atividades pró-apoptóticas esta na interação entre as proteínas com multidomínios Bax e Bak com os guardiões antiapoptóticos Bcl-2 e Bcl-Kl, onde membros destas famílias com domínios exclusivamente BH3 possuem preferências para ligações aos fatores antiapoptóticos Bcl-2/Bcl-Xl. (Scorrano, 2003). Acredita-se que o domínio individual BH3 faça transdução específica de sinais de morte já que eles ativam os sinais para apoptose desencadeada por estresse, lesão do DNA, ausência de hormônio de crescimento ou mesmo anóxia. (Borner, 2003).
    De forma geral, as proteínas com domínio BH3 exclusivamente, interferem na oligomerização entre membros pró-apoptóticos com múltiplos domínios (Bax e Bak) e membros antiapoptóticos como Bcl-2 e Bcl-Xl. (Figura 5) (Letai, 2002).

Figura 5. Família Bcl-2 e mecanismos de indução a TPM.

    Regulação da apoptose pelo IAP. A superexpressão dos fatores antiapoptóticos como proteínas Bcl-2 ou Bcl-Xl ou mesmo A1, realizam um “up-regulation” do fator transcricional FN-kB o qual é o fator central para adaptação das respostas imunológicas. (Heckman, 2002). Contudo, o FN-kB em algumas circunstâncias contribuem para a apoptose. Além de ativarem a expressão de genes antiapoptóticos como Bcl-2, o NF-kB ativa uma série de genes inibidores das proteínas envolvidas na apoptose denominadas IAPs. Os IAPs são proteínas das famílias antiapoptóticas, nos humanos 8 homólogos foram identificados, além de outros como NAIP (já mencionado), c-IAP1, c-IAP2, XIAP e survivina. Todos os IAPs contém repetições baculovírus (BIR), essenciais para as interações com caspases para exercerem função antiapoptótica. No caso do XIAP, o domínio BIR3 liga-se a uma pequena porção da caspase 9 enquanto que o BIR2 interage com os sítios ativos das caspases 3 e 7. (Huang, 2001 // Srinivasula, 2001). Contudo, não podemos nos esquecer de que os fatores Smac/Diablo liberados na TPM mitocondrial interage com os IAPs inibindo seus efeitos sobre as caspases. (Du, 2000).
    Desregulação do mecanismo apoptótico. Nos indivíduos humanos bilhões de células entram em divisão celular a cada segundo, e um número similar de apoptose também, para que a manutenção da homeostasia seja adequada. Uma desregulação do mecanismo apoptótico leva a uma série de doenças como por exemplo as doenças neurodegenerativas como mal de Alzheimer, doença de Parkinson, Esclerose Múltipla, doença de Huntington, Esclerose Amiotrófica Lateral, doenças auto-imunes, cânceres, AIDS (depleção de linfócitos T) e isquemias. A função alterada do mecanismo de morte esta diretamente relacionada à expressão gênica alterada de fatores envolvidos nas etapas de iniciação, promoção, mediação e execução da apoptose.
    Pesquisas atuais nos mostram cada vez mais evidências de que a carcinogênese não esta simplesmente no conceito: “multiplicação celular descontrolada” e correlações com oncogenes mas também nos mecanismos promotores (diretos ou indiretos) da apoptose. Muitas alterações favorecem a malignização do tumor, como por exemplo na transformação dos protooncogenes em oncogenes. Uma célula com estas modificações pode ativar proteções contra o mecanismo de apoptose ou inativação de fatores relacionados com a apoptose. O Bcl-2 é superexpresso em uma grande variedade de células cancerosas, contribuindo para a sobrevivência das células cancerosas e realizando inibição direta da apoptose. (Reed, 1999). Mutações nos genes Bax e Bak também são observadas em diversos tipos tumorais. O Bad e a procaspase-9 são negativamente reguladas pelos oncogenes Akt/PKB quinase, promovendo a proliferação celular, tendo na fosfatase PTEN, o efeito antagônico no crescimento tumoral. O oncogene Akt/PKB estimula o fator de crescimento NF-kB pela fosforilação do seu inibidor IkB quinase alfa (IKK a) e também na supressão do p53 (promotor do sinal proapoptótico) pela fosforilação do oncogene Mdm2, que por sua vez, inibe o p53. Tanto o NF-kB e o Mdm2 são superexpressos ou inapropriadamente ativados nos processos de transformações malignas.
    O p53 mostra-se um importante supressor tumoral protéico o qual é ativado por fatores de transcrição em resposta a hipóxia e especialmente a lesões do DNA, resultando na parada do crescimento ou mesmo na ativação dos mecanismos da apoptose pela estimulação da expressão de alvos do p53 como o p21, Bax, Puma, Noxa, Apaf-1, Fas e DR-5 ou pela supressão da expressão das proteínas antiapoptóticas como Bcl-2, Bcl-Kl e survinina. (Wu, 2001 // Hoffman, 2002). Recentes evidências nos mostram que o p53 interage com o Bcl-Kl promovendo a TPM e liberação do citocromo c. O oncogene Mdm2 é uma ubiquitina ligase que media a ubiquitinação do p53.
    Em resposta a uma lesão ao DNA, o p53 é fosforilado por uma serina-treonina específica que promove a interação entre o p53-Mdm2 onde o p53 torna-se estabilizado e ativado. Todos os oncogenes ativam os fatores de transcrição E2F-1 o qual não somente promove a progressão e proliferação do ciclo celular mas também são gatilhos para o supressor tumoral ARF (Figura 6 e 7). (Ginsberg, 2002).

Figura 6. Função do p53. A ubiquitinação do p53 pode ser revertida pela enzima de deubiquitinação denominada HAUSP.

    A cascata das caspases e as interações com receptores de membrana celular, bem como os mediadores intrínsecos da apoptose são demonstrados esquematicamente na figura 7.

Figura 7. Interações dos mecanismos apoptóticos – via das caspases, fosforilações e ativações de “domínios de morte” intracelulares.

CÓRTEX CEREBRAL; FUNÇÕES INTELECTUAIS; APRENDIZAGEM E MEMÓRIA

- Estrutura histológica cortical:
- Células granulares (ou estreladas)
- Inibitórias - GABA
- Excitatórias – Glutamato
- São consideradas interneurônios intracorticais
- Células fusiformes
- Células piramidais
- Estas duas últimas células formam feixes de saída do córtex;
- Dão origem aos grandes feixes de associação subcortical;
- São mais abundantes as piramidais do que as fusiformes.

Observamos 6 áreas histológicas mostradas acima:

I, II e III – Funções de associação intracortical;
IV – Sinais de entrada específicos sensoriais;
V – Fibras grandes que saem do córtex para o tronco cerebral e para medula.
V – Sinais de saída do córtex.
VIa e VIb – Sinais de saída do córtex, mais especificamente para o tálamo.
Relação entre o Córtex Cerebral e o Tálamo
- O tálamo é necessário para quase todas as funções corticais.
- Há comunicações em duas direções: córtex-tálamo.
- Forma-se o sistema tálamo-cortical.
Funções de Áreas Corticais Específicas
1. Área motora primária: conexões diretas com músculos específicos – movimentos discretos.
2. Área sensorial primária: detectam sensações específicas – visuais, auditivas e somáticas.
3. Áreas secundárias: conferem sentido às áreas primárias – interpretações dos fenômenos.
Áreas de Associação
- Recebem e analisam as informações que irão para o córtex motor e sensorial.
- Áreas de Associação mais importantes:
- Área de Associação Parietoocciptotemporal
- Alto nível de significado interpretativo;
- Análise das coordenadas espaciais do corpo;
- Área de compreensão da linguagem = área de Wernicke;
- Área dos nomes dos objetos.
- Área de Associação Pré-Frontal:
- Pensamentos prolongados na mente;
- Elaboração de pensamentos
- Interligada com a área de associação parietoocciptotemporal.
- Área de Broca : Área de formação das palavras.
- Área de Associação Límbica:
- Comportamento; emoções; instintos e motivações.
Reconhecimento de Faces
- Há uma grande área no córtex com este propósito (próxima ao sistema límbico) já que a utilizamos intensamente durante nossas vidas.

Área de Wernicke
- Área especialmente desenvolvida do lado dominante do cérebro;
- Local de junção das sensações interpretativas – inteligência;
- Lesões nesta área podem fazer com que a pessoa continue escutando mas não interprete nada.
- Estimulações induzidas em Wernicke = lembranças da infância e alucinações.
Giro Angular
- Atrás da área de Wernicke;
- Captações visuais – pessoa vê palavras mas não as interpreta.
Hemisfério Dominante
- Hemisfério onde as áreas de interpretações (Wernicke e Giro Angular) são mais desenvolvidas.
- O mais comum em 95% das pessoas – lado dominante é o hemisfério esquerdo. Isto ocorre por questões morfológicas ao nascimento, há uma formação primeiro do hemisfério esquerdo e depois do direito, dessa forma , o hemisfério esquerdo tem dominância sobre o direito.
- Há comunicação entre os dois hemisférios:
- Corpo caloso (racional);
- Comissura Anterior (emocional).
Papel da Linguagem na Função da Área de Wernicke e nas Funções Intelectuais
- Guardamos as informações depois de transformá-las em linguagem compreensível – codificando-as.

Funções do Córtex Parietoocciptotemporal no Hemisfério Não-Dominante
- Linguagem corporal; entonação da voz; interpretação de músicas.
- Porção mais emocional do que racional.

Funções Intelectuais Superiores da Área de Associação Pré-Frontal
- Pacientes com psicose, antigamente, faziam lobotomia pré-frontal = alterações:
- Não resolviam problemas complexos;
- Não aprendiam tarefas simultaneamente;
- Menor agressividade.
- Atribui-se a esta região também a capacidade de elaboração do pensamento – aumento da profundidade.
- Responsável pela “memória de trabalho” – memória temporária.
Abaixo observe a integração cortical durante suas funções:
1. Falar uma palavra ouvida.
2. Falar uma palavra escrita.

Função do Cérebro na Comunicação
Dois aspectos devem ser exibidos:
1. Aspectos sensoriais (entrada – ouvidos e olhos);
2. Aspectos motores (saída – boca, vocalização).
Sensoriais
 Destruição das áreas de associação auditivas e visuais = afasia receptora = Dislexia.
 Compreensão das palavras faladas e escritas mas incapacidade de interpretá-las = afasia de Wernicke.
 Se houver extensão do dano para o Giro Angular = afasia global.
Motores
 Uso da área de Wernicke para formação do pensamento.
 Perda da área de Broca – Afasia motora – não há controle da laringe, boca, sistema respiratório.
Obs. Através do Fascículo Arqueado Wernicke se comunica com a área de Broca.
Funções do Corpo Caloso e Comissura Anterior
Corpo Caloso: comunica os dois hemisférios – bidirecional.
Comissura Anterior: permite que informações de um hemisfério estejam disponíveis para outro.
Obs. Atribui-se a comissura anterior comunicações emocionais entre os hemisférios e ao corpo caloso informações racionais.
Pensamento, Consciência e Memória
Pensamento = resulta de um “padrão” de estimulação de muitas partes do sistema nervoso ao mesmo tempo e em seqüência definida. (Envolvendo o córtex cerebral, tálamo e sistema límbico) = Teoria Holística.
Consciência = noção do local, da textura, da temperatura, dos objetos. Fluxo contínuo de percepção ambiental e de pensamentos.
Memória
- Capacidade de alteração nas transmissões sinápticas;
- Há desenvolvimento de novas vias – traços de memória.
- Ocorre em todo o sistema nervoso.
- A maior parte da memória é negativa e não positiva; o cérebro que constantemente é inundado de informações, despreza grande parte delas, fazendo inibições destas sinapses = Habituação (espécie de memória negativa).
- A memória positiva é aquela que o cérebro armazena. Há facilitação das vias sinápticas = sensibilização da memória.
Tipos de Memórias:
1. Curto Prazo:
- Dura por segundos ou até pouquíssimos minutos;
- Talvez devida a circuitos reverberativos.
2. Intermediária:
- Muitos minutos até semanas.
- Resulta de alterações químicas e/ou físicas temporárias.
Obs.
Habituação = fechamento progressivo de canais de cálcio.
Facilitação = liberação de serotonina ativando adenilato ciclase que, por sua vez, transforma ATP em AMPc. Este AMPc será formado e ativa proteínas bloqueadoras dos canais de potássio fazendo assim, um potencial de ação prolongado.
3. Longo Prazo:
- Alterações estruturais as invés de químicas.
- Há aumento da sensibilidade dos neurônios = aumento da facilitação.
Obs.
Bloqueadores de DNA evitando a transcrição inibem a memória a longo prazo.
Ocorre:
- Aumento dos sítios de ligação para neurotransmissores;
- Aumento dos neurotransmissores;
- Aumento do número das terminações pré-sinápticas.
 Nos primeiros anos de vida ocorre alta atividade de formação neuronal – “ganho pelo uso, perda pelo desuso”.
Consolidação da Memória
- Ocorre para que a memória a curto prazo torne-se a longo prazo.
- A consolidação depende da repetição.
- A consolidação ocorre por codificação: uso de informações antigas para ajudar no pensamento de novas informações – As novidades são sempre associadas.
Porções Cerebrais Utilizadas na Memória
- Hipocampo.
- Pessoas sem hipocampo não conseguem estabelecer novas memórias a longo prazo = amnésia anterógrada.
- Hipocampo esta ligado ao sistema límbico justificando sua função nas recordações prazerosas.
- Incapacidade de evocar memórias passadas = Amnésia retrógrada.
Obs.
Lesões talâmicas estão associadas a amnésia retrógrada.
Mesmo com lesões hipotalâmicas não há problemas com a aprendizagem reflexiva = repetição física das tarefas sem uso da mente.
Sono
- Estado de inconsciência no qual a pessoa pode ser despertada.
- Há dois tipos de sono:
- Sono de ondas lentas:
- Ondas cerebrais são lentas.
- Sono profundo.
- Baixa o metabolismo corpóreo.
- Sonho normalmente não é lembrado.
- Sono REM (rapid eye moviments):
- Geralmente durante um sonho.
- Inibição medular – baixa do tônus muscular.
- Há movimentos rápidos dos olhos.
- Cérebro fica muito ativo = sono paradoxal.
 Acredita-se que o sono seja um processo inibitório ativo de algumas regiões cerebrais.
 Considera-se a serotonina o hormônio do sono.
 Estruturas cerebrais associadas ao sono: Núcleos de Rafe e Tronco Cerebral.
 É mais fácil acordar uma pessoa em sono de ondas lentas do que no sono REM, mas a pessoa acorda, por si só, em sono REM.
Efeitos fisiológicos do sono
- Falta de sono = mal funcionamento progressivo do córtex, a pessoa torna-se psicótica e irritada.
- O sono restaura o equilíbrio natural entre os centros neuronais.
Ciclo Sono-Vigília
Sobre este ciclo ainda pouco se sabe, postula-se a seguinte teoria:

Por fadiga da sinapse destas regiões, o feedback positivo vai se atenuando entrando num estado de inibição predominante finalizando num estado de sono.
Durante o sono também haverá fadiga das sinapses inibitórias voltando a predominar o estímulo ativado nas regiões citadas = vigília.

Neuroplasticidade

Plasticidade neuronal é a capacidade do sistema nervoso em alterar sua forma e função no decorrer da vida em função das exigências
adaptativas ambientais. O conceito mostra-se muito amplo: vai desde uma alteração muito extensa, por exemplo, após um traumatismo
cranioencefálico ou mesmo após um grande acidente vascular encefálico, até alterações sutis, tais como o aprendizado de um novo conceito.

Dizemos plasticidade ontogenética a interação entre as informações do genoma das diferentes espécies e suas interações com as
influências ambientais. Inicialmente, na vida embrionária e nos primeiros anos de vida, possuímos uma neuroplasticidade muito
ativa, com o intuito de maturar o sistema nervoso, preparando-o para a vida adulta. Após este período inicial do desenvolvimento,
a plasticidade continua, porém, de uma forma muito mais sutil, sendo percebida nas sinapses, no processamento das informações,
na memória, resultando assim na capacidade cognitiva individual de cada ser humano. O entendimento desse processo mostra-se muito
útil para novos alvos farmacológicos, para novas terapias comportamentais, para políticas educacionais e psicoterapêuticas. A
plasticidade manifesta-se de três maneiras durante a vida: morfológica (anatômica), funcional (alterações da fisiologia neuronal
e sináptica) e comportamental (aprendizagem e memória).

Conceitos do Século XXI – O sistema nervoso se regenera...

Hoje em dia sabemos que dependendo do insulto, da disponibilidade de células tronco na região acometida, poderemos ver a chamada
neurogênese. Algumas regiões cerebrais mantêm a capacidade de neurogênese durante a vida adulta, no entanto, não apenas os neurônios
podem se regenerar mas também as células da glia, formando assim, novos circuitos neuronais. Antigamente acreditávamos apenas na
capacidade de regeneração de axônios periféricos, no entanto, hoje sabemos da capacidade de regeneração também dos axônios centrais;
no entanto, estes axônios centrais são alvos de fatores de inibição do crescimento imediatamente após sua solicitação de regeneração.
Podemos imaginar esse mecanismo como um fator protetor às conexões do sistema nervoso central, já que este possui complexas redes de
integração e, sua regeneração, poderia ser errônea devida sua complexidade.



Ontogenética. Na fase precoce do desenvolvimento, na vida intrauterina, parece que o genoma é capaz de direcionar a migração dos neurônios
e das células da glia no intuito do crescimento e maturação do sistema nervoso. Pouquíssimas regiões mantêm essa neurogênese na vida
adulta, sendo elas: bulbo olfatório, substância cinzenta periventricular e hipocampo – giro denteado. Estas regiões, só conseguem realizar
neurogênese devido a permanência de uma população de células tronco neuronais.


Neurogênese do hipocampo adulto.

Regeneração Axônica no Sistema Nervoso Periférico –

Após uma lesão traumática da fibra nervosa periférica haverá, em pouco tempo, reconstrução dessa fibra. Isso é visto na prática diária, quando
sofremos uma lesão na pele, um corte, e percebemos alterações da sensibilidade daquela região por algum período de tempo. Nesses tipos de lesões,
houve uma ruptura de filetes nervosos que, com o tempo, se regenerarão. Não só os nervos sensitivos mas também os motores e os viscerais possuem
essa mesma capacidade de regeneração. Quando há uma ruptura de um nervo periférico há imediata ativação de genes do desenvolvimento gerando a
reorganização do citoesqueleto do coto proximal seccionado, formando um cone de crescimento; há síntese de diversas proteínas de crescimento para a
reabilitação funcional daquela região. Há síntese de neurotransmissores, canais iônicos e receptores moleculares no intuito de se restabelecer a
função daquela fibra nervosa periférica (isso também vale para as fibras do sistema nervoso autônomo). Quanto ao coto distal do nervo lesionado,
este sofrerá fragmentação e decomposição da mielina (degeneração Walleriana). As novas células de Schwann proporcionarão o direcionamento das fibras novas.



Regeneração Axônica no Sistema Nervoso Central –

No sistema nervoso central a coisa não acontece da mesma forma quando comparado ao sistema nervoso periférico. Após uma lesão de um axônio central,
há estimulação dos genes de proliferação e crescimento, no entanto, não há microambiente favorável a essa regeneração. Os oligodendrócitos são os
considerados agentes produtores de fatores que inibem o crescimento axonal central. Há uma gliose reativa (cicatriz glial), com inibição do crescimento
axonal; além disso, os astrócitos e micróglia não são tão eficientes na remoção dos restos de mielina decorrentes da lesão. Os restos de mielina lesão
meses para serem removidos, dificultando a regeneração axonal. Apesar dos oligodendrócitos estimularem o crescimento dos astrócitos, eles produzem
moléculas que inibem diretamente o crescimento axonal, por exemplo, Nogo. O desafio atual dos neurocientistas é entender e propiciar um microambiente
que possibilite a regeneração axonal central com posterior reversão das seqüelas tão abundantes na clínica neurológica.



Neuroplasticidade Morfológica – 
Esses fenômenos são bastante numerosos durante a fase de desenvolvimento do tecido nervoso, e estão de certa forma, vinculados a neuroplasticidade funcional.

A plasticidade axônica refere-se à capacidade dos axônios e seus terminais de reorganizarem sua estrutura em função dos estímulos ambientais; trata-se
de lapidações da circuitaria neuronal, são axônios sadios (íntegros) que se modificam. Os axônios seguem “pistas”, sinais químicos que direcionam seu
crescimento; caso esse caminho não seja seguido, os axônios formam circuitos anômalos, podendo provocar sintomas neurológicos.

Já a plasticidade dendrítica é muito abundante durante a fase ontogenética de diferenciação, nessa fase os dendritos são mais susceptíveis a modificações
caso haja estímulos ambientais (neonatos, lactentes, crianças e adolescentes), reduzindo sua capacidade na vida adulta. O BDNF (fator de crescimento
neurotrófico) é uma das principais neurotrofinas que estimulam o crescimento dendrítico, sendo liberado por terminais axonais. Isso é particularmente
importante já que no local de uma lesão haverá crescimento dendrítico para o centro da mesma, fazendo o repovoamento das conexões na área lesionada.
A exemplo dos axônios, os dendritos seguem seu crescimento em busca de sinalizações microambientais que favoreçam sua nutrição e estímulo. Algumas doenças
são exemplo do curso anormal da arborização dendrítica (número e morfologia anormais): esquizofrenia, síndrome de Down, síndrome do X frágil, dentre
outras. Um ambiente enriquecido na vida adulta forma uma maior complexidade dendrítica na área de Wernicke, por exemplo; também há uma complexidade
maior naquelas áreas motoras onde são utilizados músculos repetidamente: por exemplo, um datilógrafo possui a área das mãos com maior complexidade
dendrítica. Dessa forma, concluímos que as influências ambientais também modulam a complexidade dendrítica. Devemos considerar também que a presença
das espinhas dendríticas também é muito instável, isto é, se modificam muito na medida em que influencias ambientais as exigem. O processo de aprendizagem
e memória esta diretamente ligado ao número de espinhas dendríticas, isto é, quanto mais estudamos, mais conseguimos aprender e mais memória será formada.

Neuroplasticidade Funcional –

Para essas avaliações, a utilização da ressonância magnética funcional (fMRI) foi fundamental. Comparado a área das mãos em músicos e não-músicos,
observamos que a área era muito mais desenvolvida nos músicos comparada aos não-músicos, e mais ainda, os músicos que aprenderam a arte na infância
possuíam uma área cortical ainda muito mais desenvolvida do que aqueles que aprenderam música tardiamente. Os indivíduos cegos também mostraram
neuroplasticidade funcional dependente da idade que adquiriram o déficit: aqueles com cegueira congênita possuíam uma maior reorganização cortical
em tarefas de discriminação tátil (braile); os indivíduos cegos tardiamente, ainda ativavam o córtex visual (occipital) quando tinham que realizar
discriminação tátil. Um exemplo clássico da neuroplasticidade funcional é o fenômeno do membro fantasma: quando alguém possui uma mão amputada, os
neurônios que recebem as informações específicas daquele membro permanecem vivos, no entanto, como os estímulos daquele membro não serão mais enviados,
há uma reorganização funcional das sinapses ao redor daqueles neurônios; por exemplo, do antebraço, do braço... logo, uma leve estimulação das regiões
vizinhas, será compreendida pelo córtex cerebral como originada daquela mão amputada – dizemos nesses casos que houve uma neuroplasticidade funcional
maladaptativa.

Recuperação Funcional do Sistema Nervoso Lesado –

Descrevemos acima a neuroplasticidade maladaptativa, no entanto, há uma neuroplasticidade dita compensatória, capaz de restaurar apenas parcialmente
a função perdida por uma lesão cerebral. Essa neuroplasticidade compensatória é bem maior nas crianças e jovens adolescentes; exemplos interessantes
são o sucesso das hemisferectomias nas crianças epilépticas, deixando poucas seqüelas comparadas aos adultos.

Plasticidade Sináptica –

Esta é a forma prevalente de plasticidade presente no cérebro adulto normal. Quanto maior a intensidade de um estímulo (seja ele luminoso, auditivo,
tátil,...) maior será a freqüência de potenciais de ação que percorrem os nervos em direção ao sistema nervoso central. Ao chegar nas sinapses, as
informações são processadas, integradas até que uma resultante é passada ao neurônio seguinte: a emoção poderá ser bloqueada ou amplificada; a atenção
poderá amplificá-la para tornar-se mais discernível e assim por diante. O caminho que a informação percorreu até chegar em um centro cortical de
interpretação, também será armazenada, constituindo-se na memória. Após algumas repetições deste caminho, o simples gatilho da informação já desencadeará
um comportamento, tornando-se mais rápido, mais automático.

LTP (Long-Term Potentiation). É definido como o aumento prolongado da magnitude da resposta sináptica de um neurônio, quando o neurônio pré-sináptico
for estimulado. A LTP é um fenômeno típico envolvendo sinapses glutamatérgicas, presentes em todo o tecido nervoso. Um estímulo forte “grava” seu trajeto
pelas sinapses excitatórias de forma que, posteriormente, estímulos semelhantes, porém bem mais fracos, originarão a mesma resposta. Neurofisiologia da
LTP: estímulos relativamente fracos produzem freqüências baixas de potenciais de ação, e a quantidade de glutamato liberada na fenda abre apenas os
receptores AMPA, que permitirão a entrada de íons sódio promovendo um PPSE de amplitude proporcional. Os receptores NMDA não foram ativados porque
permaneceram bloqueados pelo íon magnésio. No entanto, esse bloqueio pelo magnésio poderá ser vencido caso haja níveis mais elevados de estimulação
(potenciais de ação), maiores PPSEs. Uma vez ativados, os receptores NMDA permitirão a entrada de sódio e cálcio para dentro da espinha dendrítica;
a entrada do cálcio ativará uma série de sinalizações intracelulares que resultarão em maiores expressões de receptores AMPA na membrana pós-sináptica.
Este mecanismo explica a memória de curta duração, ou seja, aquela que dura horas ou mesmo dias. Devemos considerar que quanto maior for a produção
de RNA e de proteínas nestas sinapses, maior será a duração da memória. São os dendritos que informam ao núcleo neuronal a necessidade de maior síntese
protéica; especula-se que os dendritos ativem a síntese através de fatores como NF-kB, cálcio ou mesmo proteínas de transportes (importinas). Essas
proteínas sintetizadas reforçariam as espinhas dendríticas tornando-as estáveis e permanentes, configurando assim a memória de longa duração.


Primeira Fase da LTP. Inicialmente, em A, apenas há ativação dos canais AMPA, devido a sinais fracos. Note que o aumento da intensidade sináptica em B,
desbloqueia o magnésio do canal NMDA.


Segunda fase da LTP. Aumento da expressão dos canais AMPA após ativação do cálcio intracelular pós-sináptico.

LTD (Long-Term Depression). Trata-se do fenômeno inverso à LTP. Ao invés da ação das cinases, haverá ação das fosfatases: ocorrerá a retirada de receptores
glutamatérgicos do tipo AMPA por endocitose, diminuindo assim a sensibilidade da membrana pós-sináptica caso aquela via de memória não seja mais utilizada.


LTD. Note que a falta de utilização de uma determinada via sináptica desencadeia a endocitose dos receptores AMPA.  

PRESSÃO BAIXA

O que é?

Pressão arterial baixa pode significar ou não uma doença, um sinal indicativo de uma doença de maior ou menor gravidade. Nos casos de doenças mais graves, a queda da pressão é uma das manifestações de enfermidades que costumam estar acompanhadas de outros sinais e sintomas que dominam o quadro clínico.

Podemos dizer que a grande maioria das pessoas que se queixa, atribuindo seus sintomas à queda da pressão arterial, são pessoas sadias, que não estão doentes, pelo menos fisicamente. Quem pode dizer se a pessoa apresenta alguma doença que provoca a baixa da pressão é o médico.

Ter a pressão arterial baixa é uma das queixas mais freqüentes e, na grande maioria dos casos, é um sinal de boa saúde. Os médicos afirmam isso por saberem que os portadores de pressão arterial baixa costumam ser saudáveis e que, provavelmente, terão vida longa. 

Níveis

Em se tratando de pessoas adultas, considera-se como pressão arterial baixa, quando os níveis da máxima estão abaixo de 90 mm Hg (ou 9 cm de Hg). Existem pessoas sadias que apresentam níveis até mais baixos e que, nem por isso, apresentam sintomas. Por sua vez, há pessoas com uma pressão arterial habitualmente alta que, quando apresentam algum problema de saúde, esta pressão poderá cair para níveis inferiores aos que estão habituados. Por exemplo: alguém que apresente uma pressão arterial máxima de 110 mm, quando o seu habitual é de 180 m HG Hg, poderá sentir, nesta situação, manifestações decorrentes da queda dos níveis de pressão habituais. Nestes casos, um médico deverá avaliar e orientar o tratamento. 

Quando devemos nos preocupar?

Em algumas situações de doenças mais graves, podem ocorrer quedas de pressão significativas que provocam manifestações, inclusive a morte.

A situação de pressão baixa mais grave é denominada de choque, que acontece quando a pressão do sangue nas artérias é insuficiente para manter a irrigação dos tecidos. É o que pode acontecer em:
 

	hemorragias externas profusas (abundantes)
	reações alérgicas a medicamentos
	picadas de insetos
	envenenamentos
	traumatismos
	desidratação
	sangramentos internos
	queimaduras extensas e profundas
	intoxicações severas
	doenças da glândula supra-renal
	algumas doenças do coração, agudas ou crônicas
	moléstias agudas dos pulmões, tanto dos seus vasos quanto em infecções severas

São situações clínicas graves e alarmantes, acompanhadas de outros sintomas, tais como: dores, suores abundantes, aceleração dos batimentos cardíacos, perdas de consciência, parada do funcionamento dos rins, etc.

Nestas doenças, os sintomas dominantes são as manifestações decorrentes destas enfermidades, e a pressão baixa é um achado do exame clínico que ajuda o médico a fazer o diagnóstico. Estes pacientes, de um modo geral, nem se dão conta de que sua pressão arterial caiu.

Tais situações clínicas costumam exigir atendimento médico de urgência, podendo a sua protelação até ser fatal! Situações Crônicas

Além das doenças mais agudas já citadas, outras enfermidades, ditas crônicas e consideradas como debilitantes, podem provocar diminuição dos níveis de pressão arterial. Os sintomas causados por estas enfermidades também dominam o quadro clínico e a diminuição da pressão é somente mais uma das manifestações do quadro clínico da doença principal.

A grande maioria dos casos de diminuição da pressão arterial não tem maior significado clínico, embora possam ser desagradáveis para os acometidos e apresentem algumas conseqüências, de uma maneira geral, menos graves. 

Outras Causas para a Queda de Pressão
 

	Uma das causas mais freqüentes de diminuição da pressão arterial é denominada de hipotensão postural, que acontece quando as pessoas, ao mudarem subitamente a posição do corpo, sentem tonturas ou a visão turva, sensação que passa em alguns segundos. É o que ocorre quando alguém, depois de estar durante muito tempo agachado, ao levantar-se subitamente, sente-te tonto e a visão embaralhada, chegando a oscilar o corpo ou mesmo a cair. Todavia, isso nem sempre significa doença, e acontece principalmente em pessoas não condicionadas fisicamente.
	Pessoas desidratadas, como as que recebem altas doses de diuréticos, também podem apresentar quedas de pressão ao mudarem subitamente de uma posição para outra.
	As baixas de pressão arterial são também uma manifestação freqüente em pessoas convalescendo de doenças ou que permaneceram por muitos dias acamadas. Nestes casos, a freqüência cardíaca costuma subir de 15 ou mais batimentos por minuto devido à diminuição da pressão arterial.
	Pessoas que recebem certos medicamentos para baixar a pressão arterial, ou portadores de doenças neurológicas, endócrinas, como diabete,também podem apresentar queda de pressão, ao passarem da posição deitada, ou sentada, para ficarem de pé. Nestas situações, a queda de pressão provoca nenhuma ou apenas uma discreta elevação da freqüência dos batimentos do coração.

Observação Importante

A grande maioria das pessoas que afirma ou acredita ter a pressão baixa costuma fazê-lo por se sentir cansada, adinâmica, sem vontade para agir, sonolenta, foge do trabalho, tem constantemente desejos de deitar, sem vontade de fazer sexo, e acorda mais cansada do que estava à noite ao ir dormir; além disso, diz sentir muito frio.

Estas manifestações são mais provavelmente sintomas de depressão.

Pode acontecer dos pacientes atribuirem estes sintomas à pressão baixa por terem entendido mal as informações do médico que, ao falar em manifestações sugestivas "de depressão", seja interpretado como tendo se referido à manifestações decorrentes "da pressão". Depressão e queda de pressão são coisas diferentes, nem sempre bem explicadas aos que consultam por estes sintomas. Pessoas que apresentam sintomas depressivos, assim como as que têm quedas de pressão transitórias, provocadas por mudanças de posição corporal, costumam melhorar de seus sintomas ao fazerem exercícios físicos regularmente. Isto acontece, em primeiro lugar, por liberarem as endorfinas com a atividade física, desse modo, abafando as sensações depressivas. Em segundo lugar, por condicionarem o corpo e, por isso, podem obter mais rápida acomodação da pressão arterial e distribuição do sangue quando houver mudança da posição corporal.

OS HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS - SUPRA-RENAL

São duas as glândulas supra-renais.
- Situam-se no pólo superior de cada rim – aproximadamente 4g cada.
- Córtex: 80% - corticosteróides (esteróides) e andrógenos.
   - Zona glomerulosa (15%): mineralocorticóides: aldosterona.
   - Zona fasciculada (70%): glicocorticóides: cortisol.
   - Zona reticular (15%): andrógenos: DHEA e SDHEA.
- Medula: 20% - catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina).
- Hormônios corticais são derivados do colesterol. São esteróides, formados a partir da absorção do sangue.

Obs. São também formados (em pequena quantidade) no córtex adrenal a partir da Acetilcoenzima A.

Estas etapas citadas acima ocorrem na mitocôndria e no retículo endoplasmático.

Aspectos Moleculares do Metabolismo da Glândula Supra Renal

   As mutações no gene referido como DAX-1 são responsáveis por casos de Hipoplasia adrenal congênita (AHC – adrenal hypioplasia congenita) e hipogonadismo hipogonadotrófico. A proteína DAX-1 é relacionada estruturalmente a receptores nucleares órfãos, embora ela não apresente o domínio característico de ligação ao DNA (dedos de zinco), que é altamente conservado em outros membros desta mesma família. Mutações nonsense que introduzem um códon de parada (stop códon) foram encontradas em três casos (W171X, W171X, Y399X). Mutações com mudança do quadro de leitura (frame shift) (405delT, 501delA e 702delC), cada uma das quais resulta num códon de parada no aminoácido 263 também foram detectadas em três outras famílias. Essas mutações implicando o gene DAX-1 eliminan sua habilidade de reprimir a transcrição de genes que são estimulados por um receptor nuclear relacionado, o Fator Esteroidogênico 1 (SF-1). Esses estudos revelam a variabilidade de apresentação clínica em mutações DAX-1 e enfatizam o valor do teste genético em meninos com insuficiência adrenal primária e suspeita de AHC ligada ao X. Trata-se de uma entidade rara, que ocorre em duas formas distintas : uma ligada a X e outra autossômica recessiva. Na forma ligada a X, a insuficiência adrenal ocorre porque não se forma a zona cortical adulta permanente. As células restantes são chamadas “citomegálicas” porque são maiores que as células adrenais fetais típicas e contêm inclusões nucleares características a partir de invaginações citoplasmáticas. O quadro em geral é muito grave, com crise de perda de sal e deficiência glicocorticóide. Usualmente também se associa o hipogonadismo hipogonadotrófico, causado por anomalias no controle hipotálamo-hipofisário da secreção gonadotrófica.
   O lócus genético para AHC ligada ao X foi mapeado em Xp21, através de pacientes do sexo masculino com a síndrome dos genes contíguos : deficiência de glicerol quinase, distrofia muscular de Duchenne, deficiência de orrnitina transcarbamilase e retardo mental). Esta região do cromossomo X é também onde se localiza o gene DSS (dosage-sensitive sex reversal), um lócus importante na determinação gonadal que, quando duplicado, é capaz de reverter a determinação da gônada indiferenciada de testículo a ovário. Em 1994 o gene DAX-1 humano (DSS-AHC critical region on the X chromosome, gene 1) foi clonado. O gene codifica uma proteína ácida de 470 aminoácidos. É classificado como um receptor nuclear órfão porque, até o momento, nenhum ligante foi identificado.
   O gene DAX-1 joga um papel-chave no desenvolvimento da glândula supra renal e no eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal. Ele se expressa na prega genital, ovários, testículos, cóetex adrenal, hipotálamo e adenohipófise e ele se colocaliza com o SF-1. O SF-1 regula a expressão das enzimas esteroidogênicas. Uma alteração do gene induzida em ratos leva a agenesia completa da supra-renal e das gônadas, persistência de estruturas müllerianas nos ratos machos, alterada expressão dos marcadores gonadotróficos específicos na adenohipófise e alteraç~eo do núcleo ventro-medial do hipotálamo. Estudos “in vitro” mostram uma interação proteína-proteína entre o DAX-1 e o SF-1.
   Pela sua freqüência, de maior importância clínica são os defeitos enzimáticos envolvendo a supra-renal e, particularmente, os defeitos da 21 hidroxilase (CYP21A2). Distúrbios autossômicos recessivos são identificados interrompendo cada passo da cadeia metabólica da supra-renal. A maior parte desses defeitos resulta na síntese diminuída de cortisol (hidrocortisona), com conseqüente aumento da síntese de POMC (pró-ópio-melanocortina) e ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), que levam a hiperplasia e a hipertrofia das células do córtex glandular.

   Se, em teoria, as hiperplasias adrenais congênicas (HCSR) são facilmente compreendidas, na prática, elas podem se mostrar muito confusas em algumas situações.Devido ao fato de que as enzimas esteroidogênicas apresentam atividades múltiplas e uitos tecidos extra-adrenais contêm enzimas com atividades semelhantes, a eliminação completa de uma enzima adrenal específica pode não resultar na eliminação completa dos seus produtos na circulação. No passado, os distúrbios das enzimas esteroidogênicas tinham que ser estudados através do exame de seus metabólitos no sangue e/ou urina, um enfoque indireto que levou a várias concepções errôneas sobre os processos esteroidogênicos. A clonagem de genes para as enzimas esteroidogênicas permite, atualmente, o estudo direto dessas doenças, alterando substancialmente a visão tradicional que tínhamos.
   Nesta apresentação, vamos focar o aspecto do defeito da CYP21, pela sua freqüência, mas gostaríamos de lembrar que uma das concepões errôneas que se tinha a respeito da esteroidogênese é bem ilustrada pela hiperplasia adrenal lipóide. O defeito enzimático que se pensava envolvido nesta situação era a 20,22 desmolase ou CYP11A. Os estudos mostraram que o gene para a CYP11A, bem como os mRNAs para adrenodoxin redutase e adrenodoxin estavam normais. A lesão, na verdade, ocorre antes da ação da enzima CYP11A, envolvendo um fator de transporte de LDL colesterol para o interior da mitocôndria (StAR). O gene StAR foi clonado em 1994 e logo passou a ser identificado como o causador da hiperplasia adrenal lipóide. Portanto, o único defeito enzimático da via metabólica da adrenal que não implica propriamente uma enzima esteroidogênica é a mutação envolvendo o StAR.
   Defeito da 21 hidroxilase (P450c21 ou CYP21A2) – Genética do lócus –

   Há dois loci 21 hidroxilase, um funcional (CYP21A2) e um pseudo-gene não-funcional (CYP21A1P). Embora o pseudo gene seja transcrito através de dois mRNAs, através de splicings alternativos, nenhum dos dois é traduzido em proteína com algum grau de atividade. Dessa forma, somente o gene ativo (CYP21A2) é eficaz em produzir a enzima 21 hidroxilase. Ambos os genes contêm 10 exons e diferem em apenas 88 pares de bases, o que faz supor que ambos surgiram por troca intergênica no DNA. A duplicação ocorreu após a diferenciação dos mamíferos.
   Os genes CYP21 localizam-se no braço curto do cromossomo 6, dentro da região de classe III do HLA e estão associados com C4A e C4B (componentes do sistema de complemento). O lóculs CYP21 fica a 600Kb do HLA-B e a 400Kb do HLA-DR. Assim, a tipagem HLA tem sido amplamente utilizada para diagõstico pré-natal e para identificar membros heterozigotos na família. As associações estatísticas (desequilíbrio de ligação) são bem estabelecidas entre a HCSR e alguns tipos específicos de HLA. Por exemplo, em algumas populações, HCSR perdedora de sal é associada a HLA-B60 e HLA-40. Um grupo de outros genes se localiza dentro de um intervalo de 100Kb do gene CYP21: gene para o C2, fator properdina, gene RD(uma longa fita que alterna arginina (R) e ácido aspártico (D). Treze outros genes têm sido identificados entre o gene para fator de necrose tumoral (TNF) e o C4A. Um par de genes XA e XB é duplicado com o C4 e com o CYP21.O último éxon do gene XA fica dentro da região 3’ não traduzida do pseudo gene e o XB fica dentro da região 3’ não traduzida do CYP21A2. O gene XB codifica uma proteína truncada, do tipo da tenascina. A identificação de um paciente com a síndrome dos genes contíguos levando a deleção tanto de CYP21A2 e XB demonstrou que a deficiência de tenascina leva à síndrome de Ehlers-Danlos.

Tipos de lesões gênicas levando a HCSR 21 hidroxilase

   A deficiência de CYP21A2 pode ser causada por deleção, conversão gênica ou por aparentes mutações de ponto. A maioria das mutações de ponto são, na verdade, pequenos eventos de conversão gênica, de modo que as conversões gênicas respondem por 85% das lesões nesta deficiência enzimática.
   A maioria dos pacientes são heterozigotos completos e, conforme constatamos num estudo realizado em nossa casuística, 2,3 ou mesmo 4 mutações diferentes podem estar presentes num mesmo paciente. Devido ao fato de que as deleções gênicas e as grandes conversões eliminam toda a transcrição do gene CYP21, no estado homozigótico estas lesões causarão o fenótipo de perda de sal. Algumas microconversões como aquelas que criam término prematuro, também estão associadas com perda de sal. Formas mais leves, como as formas virilizantes simples e não clássicas, estão associadas com substituição de aminoácidos na roteína, causada por eventos de microconversão gênica. Os pacientes com estas formas de HCSR são comumente, heterozigotos compostos, carregando um alelo gravemente acometido e um levemente acometido, de modo que as manifestaões clínicas são baseadas na natureza do alelo menos comprometido.
   Mapeamento dos genes CYP21 em normais e em pacientes com HCSR

   Embora o gene ativo e o pseudogene difiram em 87 ou 88 nucleotídeos, sua distinção pode ser feita com o uso de endonucleases de restrição e Southern Blotting. O lóculs CYP21A1P (pseudogene) caracteriza-se, na digestão por TaqI, por apresentar dois fragmentos de 3,2 e 2,4Kb e, sob digestão por BglII, um fragmento de 12Kb. Já o gene funcional (CYP21A2) caracteriza-se por dois fragmentos de 3,7 e 2,5Kb (TaqI) e por um fragmento de 11Kb(BglII). Dois fatores complicam um pouco esta análise: 15% dos alelos que carregam deleções não dão um Souther blotting típico, a menos que se usem enzimas de restrição especiais e as análises dos grandes fragmentos de DNA seja feita com eletroforese em gel de campo pulsado. O segundo fator complicador é a freqüência alta com que ocorre conversão gênica.

Obs. Principais derivados:

a) Mineralocorticóide: aldosterona; cortisol; cortisona.
b) Glicocorticóide: cortisol; corticosterona; cortisona; dexametasona.

A figura mostra as diferentes zonas da glândula supra-renal.

Transporte e Destino dos Hormônios Adrenais

1. Cortisol: combina-se com a globulina fixadora do cortisol (CBG) ou transcortina.
2. Aldosterona: 50% na forma livre e o restante frouxamente associada a proteínas.

Os hormônios fixam-se ao tecido-alvo, são degradados e excretados através da bile, na urina e nas fezes.

Obs.
Concentração da aldosterona no sangue: 6ng/dL
Concentração de cortisol no sangue: 12ug/dL

Funções dos Mineralocorticóides – Aldosterona

- Regula a concentração de potássio e sódio. Sem aldosterona o potássio sobe muito enquanto o sódio abaixa seu nível.
- Desencadeia: débito cardíaco diminuído, choque e morte.
- Efeitos renais e circulatórios da aldosterona: nos túbulos renais a aldosterona causa aumento da absorção de sódio e excreção de potássio, especialmente no túbulo coletor. Quando houver absorção de sódio virá também água, logo, o volume corporal (sangue) aumentará = aumento da pressão arterial (de forma oposta para queda da pressão arterial haverá diurese por pressão). Esse mecanismo é denominado escape da aldosterona.
Agora, quando a aldosterona não estiver sendo liberada podemos ter um choque circulatório (hipovolemia).
Obs.
Aumento da Aldosterona = hipocalemia – Fraqueza muscular.
Diminuição da aldosterona = hipercalemia – Toxicidade cardíaca grave.

O alto nível de aldosterona faz com que o hidrogênio seja trocado pelo sódio provocando uma alcalose metabólica moderada.

Efeito da Aldosterona (gerais):

Glândulas Sudoríparas: absorvem sódio e excretam potássio e bicarbonato. O suor é composto por cloreto de sódio logo a presença de aldosterona faz com que o sódio não seja liberado.

Obs. Quando muita saliva é perdida, haverá ação da aldosterona para absorção de sódio pelas glândulas salivares.
No intestino a aldosterona absorve sódio na região do cólon.

Mecanismo Celular da Ação da Aldosterona

1. Aldosterona difunde-se para o interior das células tubulares.
2. No citoplasma a aldosterona se combina com receptores específicos.
3. Complexo aldosterona-receptor entra para o núcleo – ativando a transcrição = aumento do mRNA relacionados com síntese protéica com maior absorção de sódio.
4. Tradução citoplasmática: proteínas transportadoras de sódio-potássio-hidrogênio.

Regulação da Secreção de Aldosterona

- Quase que completamente independente da secreção de outros hormônios.

1. Aumento da concentração do potássio no líquido extracelular = aumento da aldosterona;
2. Aumento da atividade do sistema renina-angiotensina = aumento da aldosterona;
3. Aumento da concentração do sódio no líquido extracelular = diminuição da aldosterona;
4. Aumento da secreção de ACTH – causa pouco efeito na regulação da aldosterona, observando-se um leve aumento de sua secreção.

Obs. Basicamente os fatores 1 e 2 são os fundamentais para a regulação da secreção da aldosterona.

Funções dos Glicocorticóides

- Como glicocorticóide é fundamentalmente representado pelo cortisol = hidrocortisona.
- O receptor para o cortisol e para aldosterona são os mesmos, logo, quando o cortisol é sintetizado, imediatamente é convertido em hidrocortisona, não ligando-se ao receptor da aldosterona.

Efeitos do cortisol sobre os carboidratos

- Estimulação da gliconeogênese: aumento das enzimas para conversão de aminoácidos em glicose no fígado – via tradução.
- Cortisol mobiliza proteínas dos músculos para serem transformadas em glicose = gliconeogênese.
- Inibição da utilização de glicose pelas células – inibem oxidação do NADH.
- Conclusão: estes dois efeitos citados acima faz com que a glicemia aumente muito = “efeito diabetogênico” – diabetes adrenal.
- Diz-se que: o diabetes hipofisário é fracamente sensível à insulina enquanto o diabetes adrenal é moderadamente sensível à insulina e o diabetes pancreático fortemente sensível à insulina.

Efeito do cortisol sobre as proteínas

- Há redução das proteínas celulares – dos músculos (originando fraqueza) e tecidos linfóides (imunodepressão).
- Aumento das proteínas hepáticas e plasmáticas – são exceções às depleções protéicas observadas em quase todo o organismo.
- Conclusão: o cortisol diminui o transporte protéico para as células extra-hepáticas, aumenta os aminoácidos no plasma e nas células intra-hepáticas – aumento da gliconeogênese (hepática).

Efeito do cortisol sobre as gorduras

- Mobilização dos ácidos graxos dos tecidos adiposos (como não entra glicose nestas células adiposas, elas começam a liberar ácidos graxos).
- Alta taxa de utilização de ácidos graxos pelas células.
- Apesar da utilização dos ácidos graxos há grande estímulo para o apetite = obesidade pelo cortisol (“cara de lua”).

Função do cortisol no estresse e na inflamação

- Qualquer tipo de estresse = aumento da secreção de ACTH = aumento do cortisol.
- Uma explicação para este fato é que o cortisol disponibiliza para o tecido lesado muito aminoácido. Em situações de traumas, fraturas, o cortisol aumenta muito.

Efeitos antiinflamatótios do cortisol

- O cortisol em casos de inflamações (decorrentes de infecções, traumatismos) bloqueia o processo inflamatório.
- Etapas da Inflamação:
1. Liberação do tecido lesado de substâncias químicas que ativam o processo de inflamação (histamina, bradicinina, prostaglandinas).
2. Aumento do fluxo sangüíneo local lesado = eritema.
3. Vazamento de plasma puro dos capilares para área lesada seguida de coagulação do líquido tecidual = formação de edema não-depressível.
4. Infiltração da área por leucócitos.
5. Proliferação de tecido fibroso.

O cortisol tem 2 efeitos antiinflamatórios

1. Pode liberar os processos inflamatórios antes mesmos de começarem:
a) Cortisol dificulta o rompimento das membranas dos lisossomos (enzimas proteolíticas-inflamatórias são diminuídas).
b) Permeabilidade capilar é diminuída – não há vazamento de plasma puro.
c) Diminuição da formação das prostaglandinas = diminuição da fagocitose e também da migração dos leucócitos para as áreas lesadas.
d) Depressão do sistema imune, diminuição da produção de linfócitos T.
e) Inibição das interleucinas-1 (pirogênio leucocitário) = diminuição do processo febril = diminuição da vasodilatação.

2. Efeito do cortisol sobre o processo de resolução da inflamação:
- aumento da velocidade de cura.

Obs.
Há indicação de cortisol para inflamações locais graves, quando há efeitos nocivos não da lesão mas da inflamação.

Outros efeitos do cortisol

- Efeitos sobre a alergia (o mesmo que bloqueio inflamatório): reduz o efeito da anafilaxia.
- Altas doses de cortisol podem causar atrofia do tecido linfóide por todo o corpo = imunodepressão.
- Alta do cortisol = policitemia.
- Baixo cortisol = anemia.

Regulação da secreção de cortisol

- A regulação se dá pelo ACTH.
- Inicialmente o hipotálamo libera CRH que pelo sistema de vasos porta hipotalâmicos-hipofisários atingem a eminência média e a adenohipófise. O CRH funciona como um neurotransmissor ativando AMPc fazendo a liberação do ACTH. O ACTH por sua vez, atinge o córtex da supra-renal ativando novamente o sistema AMPc que forma os hormônios adrenocorticais (cortisol). Há ativação de uma proteína quinase A que converte colesterol em pregnenolona (etapa limitante da velocidade de síntese do cortisol).
- Qualquer tipo de estresse mental ou físico estimula o CRH devido a sua associação com o sistema límbico.
- A inibição do ACTH se dá por feedback para o hipotálamo e hipófise.
- Os glicocorticóides apresentam ritmo circadiano em sua liberação (24h).

Observações:
- Quando o ACTH é secretado, outros hormônios também são liberados:
- MSH (hormônio melanócito estimulante);

- Beta-lipotrofina;
- Beta-endorfina.

 O MSH forma pigmentos pretos (melanina) na pele. O MSH em alguns animais é secretado pela parte intermédia da hipófise.
 O MSH é muito sensível à luz (fotosenssível).

Andrógenos Adrenais

- Secretados pelas porções reticulares do córtex da glândula supra-renal.
- São responsáveis por parte do desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos e femininos, com grande poder masculinizante.

Anormalidades Adrenocorticais

1. Hipoadrenalismo – Doença de Addison
- Incapacidade adrenocortical (auto-imune em 80% dos casos);
- Deficiência de mineralocorticóides: hipovolemia, hiponatremia, hipercalemia;
- Deficiência de glicocorticóides – não haverá síntese adequada de glicose. Não haverá também proteção do cortisol sobre os diversos órgãos, logo uma simples infecção podará levar ao óbito.
- Tratamento: administração de mineralocorticóides e glicocorticóides.

Obs. Há momentos de necessidades críticas de glicocorticóides = crises addisonianas.

2. Hiperadrenalismo – Síndrome de Cushing

- Hipersecreção do córtex da adrenal.
- Causada: tumores secretores do cortisol ou por uma hiperplasia bilateral por exemplo.
- Deposição de gordura nas regiões torácicas e abdominais.
- Hipertensão bem freqüente.
- Fraqueza – diminuição das proteínas extra-hepáticas com imunodepressão grave.
- Tratamento: remoção tumoral; diminuição da secreção de ACTH, se possível; adrenalectomia parcial ou total.

3. Aldosterismo Primário –
- Tumor na zona glomerulosa da glândula supra-renal.
- Hipocalemia; hipertensão; baixa renina plasmática.
- Tratamento: remoção tumoral.

4. Síndrome Adrenogenital –
- Tumor adrenocortical com altas secreções de andrógenos – características masculinizantes.
- As mulheres tornam-se masculinizadas, por isso, é mais fácil fazer diagnóstico nas mulheres do que nos homens já que nestes, os sintomas confundem-se com a própria puberdade.

A figura abaixo mostra um menino com 4 anos de idade e síndrome adrenogenital.

ANEXO 1:

Biossíntese do Cortisol

ANEXO 2:

Biossíntese das Catecolaminas

Respostas Integradas ao Estresse - As respostas mediadas pelo sistema nervoso autônomo simpático (SNAS) e pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenocortical (HHA) se reforçam mutuamente, tanto no nível central como no periférico. O feedback negativo induzido pelo cortisol também pode limitar uma resposta excessiva, que poderia ser prejudicial ao indivíduo. Existe, também, uma relação de feedback entre as respostas imunes locais a uma lesão e o complexo HHA-SNAS. As citocinas estimulam as respostas centrais, e o cortisol inibe a produção excessiva de citocinas.