Obesidade, uma epidemia mundial. Genética ou Ambiente?

Definição - Acúmulo excessivo e generalizado de gordura em subcutâneo e em outros tecidos

Fenótipos - generalizada andróide ginóide visceral

Em crianças, o IMC muda com a idade

IMC - Conceitos

IMC=P₉₅ – OBESIDADE

IMC>P₈₅ e < P₉₅ – SOBREPESO

IMC < P₅ – ABAIXO DO PESO

Peter Paul Rubens – 1638 – Bacus

4m

2a

4a

10a

Idade – 15a
Altura- 1,58
Peso – 208Kg
BMI = 83,3Kg/m2

A prevalência de obesidade tem aumentado ou é ilusão?

OBESIDADE

Prevalência (%) de sobrepeso e obesidade em crianças e adolescentes - Estados Unidos 1988-94

	Meninos		Meninas
Faixa etária (anos)	Sobrepeso e Obesidade	Obesidade	Sobrepeso e Obesidade	Obesidade
6-8	21,3	11,7	24,2	13,7
9-11	22,7	10,9	21,4	8,2
12-14	23,5	12,0	21,5	8,5
15-17	20,7	13,5	21,4	9,0

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1991-2002

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1985

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1986

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1987

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1988

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1989

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1990

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1991

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1992

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1993

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1994

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1995

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1996

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1997

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1998

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 1999

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 2000

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 2001

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

Obesity Trends* Among U.S. Adults.BRFSS, 2002

(*BMI =30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” woman)

OBESIDADE

Evolução da prevalência (%) da obesidade entre adultos (25-64 anos) segundo estrato sócio-econômico. Brasil : 75-89

	Homens		Mulheres
Renda familiar per capita	75	89	75	89
30% + pobres	0,7	2,7	3,6	9,7
40% intermediários	2,8	5,5	9,8	15,4
30% + ricos	5,7	9,3	10,4	14,1
Total	3,1	5,9	8,2	13,3

OBESIDADE

TENDÊNCIA SECULAR DA OBESIDADE

?

Por que esse aumento na prevalência mundial da obesidade?

Hormônios intestinais e controle do apetite

GLP-1

Oxintomodulina

PYY 1-36
PYY 3-36

Colecistocinina

PAI-1

POR QUE ESSE AUMENTO NA PREVALÊNCIA DA OBESIDADE?

• Origem multifatorial da obesidade

OBESIDADE - Etiologia

Síndrome genéticas + Alterações endócrinas = 1%

Causa exógena = 99%

FATORES ENVOLVIDOS NA OBESIDADE

Genéticos
Sócio-econômicos
Psicológicos
Disfunções hormonais
Lesões do SNC

FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE

Doença complexa, multifatorial
Mecanismos homeostáticos regulam a quantidade de tecido adiposo
Ingestão calórica num adulto = 800.000kcal/ano
Um erro de regulação de 5% significa 5,7kg/ano de ganho de peso

ATRIBUIR ESTE VERDADEIRO “SURTO EPIDÊMICO”

DE OBESIDADE A FATORES NUTRICIONAIS E

COMPORTAMENTAIS É IGNORAR A BIOLOGIA

BÁSICA DO EQUILÍBRIO ENERGÉTICO.

CLARAMENTE, A VONTADE DE COMER E DE SE

EXERCITAR TEM UMA BASE BIOQUÍMICA E

HORMONAL.

• Mecanismos reguladores do peso

Circuito Neural no Controle do Apetite

VISÃO LATERAL DOS NÚCLEOS HIPOTALÂMICOS

NPY – 36aa, um dos mais potentes agentes orexígenos conhecidos. Produzido no núcleo para-ventricular (PVN), ativa os receptores Y1 e Y5

AgRP – (Agouti related peptide) – Atua antagonizando receptores de Melanocortina 3 e 4 (MC3 e MC4) – Aumenta a ingestão alimentar. É encontrado exclusivamente no núcleo arqueado (núcleo infundibular em humanos) e todos os neurônios que secretam AgRP co-secretam NPY

POMC – Pró-opiomelanocortina

1 ANO – 34KG – DNPM NORMAL

1 ANO – 34KG GENITAIS NORMAIS, PÊNIS EMBUTIDO

• Genética da alimentação

Genética da Alimentação e sua Relação com a Obesidade Keller KL, et al. Current Atherosclerosis Reports Brasil 2002

Pode haver uma “correlação genética” tal que um subconjunto de genes que influencie o comportamento alimentar também possa influenciar a gordura corpórea e a função metabólica

36 gêmeos MZ e 18 DZ – ingestão energética total: os gêmeos idênticos estiveram mais fortemente relacionados (r=0,80) do que os gêmeos fraternos (r=0,68) Faith et al,Behav Genet, 1999

Há um componente hereditário para a ingestão energética total e a seleção de macro-nutrientes específicos (HC-h2=0,08;Gordura- h2=0,10; Proteína- h²=0,07)

As diferenças genéticas foram responsáveis por 44% da variância na freqüência das refeições e por 65% da variância no tamanho das refeições.

Em gêmeos com mais de 50 anos de idade, os fatores ambientais explicaram 60-85% da variabilidade, enquanto que as influências genéticas variaram de 15 a 40%.

Estudos humanos medindo a hereditariedade da ingestão alimentar

Estudo	Pacientes	Avaliação da ingestão	Hereditariedade
Wade et al, 1981	13MZ, 10DZ mulheres	Registro de 3d	h2 = 0,11
Heller et al, 1988	106MZ, 94DZ mesmo sexo	Registro de 4 d	h2 = 0,38
De Castro, 1993	109MZ, 86DZ mesmo sexo	Diário de 7d	h2 = 0,42
De Castro, 1999	110MZ, 102DZ mesmo sexo	Diário de 7d	h2 = 0,65
Faith et al, 1999	36MZ, 18DZ Mesmo sexo	Medida laboratorial de almoço de buffet	h2 = 0,24

Genes e proteínas associados à obesidade

Agouti (A a)
Tub/tub
Fa/fa
Carboxipeptidase E (Cpe fat/ Cpe fat )
Proteínas desacopladoras
Proteínas ligadoras de ácidos graxos
Receptores adrenérgicos 3
PPAR 2 (peroxisome proliferator activated receptor)
GHrelina
Resistina
PAI-1
Visfatina

OBESIDADE

3580 adotados (Dinamarca - Stunkard)
Magros (BMI - p<=4)
Peso médio (BMI - p 50)
Acima do peso (BMI - p 92-96)
Obesos (BMI - p>96)

Relação clara entre a classe de peso dos adotados e de seus pais biológicos, e não de seus pais adotivos

5008 pares de gêmeos (Suécia - Borjeson)

101 em que ao menos 1 dos gêmeos era obeso

É altamente provável uma herança poligênica na determinação da obesidade.

Risco de obesidade quando nenhum dos pais é obeso : 9%
Risco de obesidade quando um dos pais é obeso : 50%
Risco de obesidade quando ambos são obesos : 80%

• O surpreendente ADIPÓCITO

O ADIPÓCITO...e seus comparsas

Excesso de gordura é estocado nos ADIPÓCITOS, que aumentam de tamanho até que a gordura seja utilizada como combustível

O TECIDO ADIPOSO COMO GLÂNDULA ENDÓCRINA

Fatores liberados com função endócrina

Fatores liberados	Gordura visceral	Gordura subcutânea
1. Estrógenos	+	+
2. Leptina	+	++
3. Angiotensinogênio	+	+
4. Adiponectina	++	+

Proteínas derivadas do adipócito com função endócrina

• Citocinas e “likes” Leptina, TNF, IL-6, Visfatina

• Outras proteínas imunes MCP (macrophage chemoattractant protein)

• Sistema fibrinolítico PAI-1, Fator tecidual

• Complemento e “likes” Adipsin (fator D), fator B, Adiponectina

• Lípides et al. LPL, CETP, Apo E, NEFAs

• Enzimas esteroidogênicas Aromatase, 17ßHSD, 11ßHSD

• Proteínas do RAS AGT

• Outras Resistina

O TECIDO ADIPOSO COMO GLÂNDULA ENDÓCRINA

O TECIDO ADIPOSO COMO GLÂNDULA ENDÓCRINA

Fatores com atividade autócrina/parácrina de regulação de celularidade do tecido adiposo

Fatores liberados Gordura visceral Gordura subcutânea

TNF-	+	+
IL-6	++	+
IGF-1	+	+
IGFBP-3	+	+
Monobutirina	+	+

Receptores expressos no tecido adiposo

Insulina, Glucagon, GH, TSH, Gastrina/CCK, GLP-1, Angiotensina II tipos 1 e 2
Glicocorticóide, Vitamina D, HT, Andrógeno, Estrógeno, Progesterona
Leptina, IL-6, TNF
ß1, ß2, ß3 / 1, 2

Resolvemos o problema da obesidade...

NO RATO!!!

Níveis de Leptina na Obesidade Infantil

A proteína OB (leptina) :

1. Codificada pelo gene ob,
2. Secretada pelo tecido adiposo branco,
3. Circula numa forma ligada e livre e
4. Apresenta uma ligação dissulfeto C-terminal que é crítica para sua ação

Os níveis de leptina são 2 ou 3x mais elevados em crianças obesas, quando comparados a crianças não obesas

Não há diferença dos níveis de leptina entre crianças obesas e adultos obesos !!!

• Complicações – a Síndrome Metabólica

OBESIDADE – “complicações” do dia-a-dia

Síndrome Metabólica – Critérios diagnósticos (ATP III – JAMA 2002)

Obesidade abdominal
Glicemia de jejum =>110 < 126
PA =130/80 mmHg
TG = 150mg/dL
HDL (h - < 40; m- <50)

Podem estar presentes:

Coagulabilidade
LDL pequenas e densas
Disfunção endotelial
Vasculopatia

Síndrome Metabólica – O papel da obesidade

Obesidade nos primeiros 6m aumenta o risco de obesidade na vida adulta em 2,33 vezes

Obesidade dos 10 aos 13 anos aumenta o risco de na vida adulta em 6,5 vezes

Desenvolvimento da celularidade do tecido adiposo :
6º ao 9º mês de VIU
no 1º ano de vida
na puberdade

TRATAMENTO DA OBESIDADE

Pediatria (São Paulo) 2004;26:240-6

Porcentagem de adesão às orientações (diferenciada pelo sexo) no retorno ambulatorial após um mês.

Critério de Adesão	Nº de orientações seguidas	Masculino N (%)	Feminino N (%)	Total (75) N (%)
Mau	1 a 4	9 (20,9)	8 (25,0)	17 (22,7)
Regular	4 a 7	24 (55,8)	12 (37,5)	36 (48,0)
Bom	Até 8	10 (23,3)	12 (37,5)	22 (29,3)

Prevalence of Metabolic Syndrome in obese and overweight adolescents

Souza MSF, Leme RB, Franco RR, Romaldini CC, Tumas R, Cardoso AL, Damiani D, Vaz FAC Nutrology and Endocrinology Units, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas São Paulo University Medical School – Brazil

Table 1 - Clinical caracteristics

	Obese Group (OG)	Overweight Group (OWG)
n	58	26
Age (yr)	13,3 ± 2,1 (10-18)	13 ± 2,5 (10-19)
Sex Ratio (Male/Female)	32/26	13/13
BMI (kg/m2)	34 ± 7 (24-48)	26 ± 3 (20-32)
BMI (kg/m2) z score	2.4± 0,6 (2.0-6.3)	1.6 ± 0,2 (1.2-1.9)
BMI (kg/m2 ) percentile	(97.4-99.9th)	(87.6-96.9th)

Values are expressed as means ± SD

The major metabolic differences between groups were:

MS:
OG 40% vs OWG: 4%

Hypertriglyceridemia:
21% vs 4% in the OG, p=0.04

HOMA-IR:
OG 66% vs OWG 38%, p=0.01

Hyperinsulinism:
OG 54% vs OWG 19%, p=0.03

Differences in the abnormal variables between obese and overweight groups

Metabolic Syndrome Results

	MS+	MS-	Total
OG	23 (40%)	35 (60%)	58 (100%)
OWG	1 (4%)	25 (96%)	26 (100%)
Total	24 (29%)	60 (71%)	84 (100%)

Chi 2 p = 0.0008; RR=10.3 (CI 95%: 1.5-72.3)

Paciente com 60kg, após 1a 6m de cirurgia. Peso inicial = 160kg